Miután a pokolos kapuk már lezárultak, de a gonosz szellemek nem hagyották fel a reményt, hogy újra megszabaduljanak, és sok év után sikerült. Ezúttal megnyitott egy portált a Marson, abban a reményben, hogy az emberek nem tudják azonnal megtalálni. De Mars már gyarmatosított, számos biológiai laboratórium telepedett le, és egy nagy tömeg kutató dolgozik, mindegyiküket a szörnyek kegyetlen támadásának vetették alá. Az elsöprő csapatnak el kell pusztítania a szörnyeket a Doom 3-ban, és nem kell tapasztalatot szereznie. Menj a piros bolygón, és légy óvatos, a szörnyek okosabbak és erősebbek lettek.
