A város, amelyben a biztonság teljesen és teljesen a Pókember vállára esett, hirtelen a városlakók számára lett a legveszélyesebb a Spiderman Defend The City-ben. Ismeretlen repülőgépek szálltak le a mennyből, és lények ömlöttek ki belőlük. Hasonló az emberekhez, de sárga védőruhát visel, mintha ezt a területet fertőzöttnek tekintenék. Az ijedt emberek házaikba és lakásaikba bújtak, féltek kinyújtani a fejüket, a rendőrségnek és a hadseregnek nem volt ideje tájékozódni és kidolgozni a támadás visszaszorításának tervét. A szuperhősnek egyelőre ismeretlen lények hordáival, valamint repülő robotokkal kell megküzdenie. Csak a Spiderman Defend The City-ben segíthetsz a hősnek ellenségekkel megbirkózni.